En los últimos días ha sido galardonado el japonés Yoshinori Ohsumi (大隅 良典 Ōsumi Yoshinori) con el Premio Nobel de Medicina 2016 por sus descubrimientos de los mecanismos de la autofagia. Este proceso, exclusivo del dominio Eukarya (que entre otros, incluye a animales y plantas), permite a la célula reciclar parte de su propio contenido mediante su digestión en compartimentos especializados.
Sin embargo, el mérito de este investigador no radica en el descubrimiento del proceso en sí, sino que sus investigaciones han arrojado luz en nuestra capacidad de interpretar cómo la célula recicla su contenido. Sus trabajos han permitido a la comunidad científica comprender la importancia de la autofagia en multitud de procesos fisiológicos, desde la respuesta a infecciones a la adaptación a la inanición, pasando por su papel en el desarrollo del cáncer.
Fue en la década de 1950 cuando el investigador inglés Christian de Duve usó el término lisosoma para referirse a las estructuras membranosas en las cuales observó procesos de digestión de materiales intracelulares. En él la célula digiere parte de su propio citoplasma (la región entre la membrana plasmática y el núcleo, que contiene los orgánulos celulares) para posteriormente degradarlo o darle otro uso. Gracias a éste y otros descubrimientos sobre la estructura y organización celular, le fue concedido el premio nobel de medicina en 1974, premio que compartió junto con los investigadores Albert Claude y George Palade.
Observar regiones dentro de la célula que tenían la capacidad de digerir contenido propio, condujo a de Duve a acuñar el término autofagia (autos = uno mismo, fagia= comer) en 1963. A partir de entonces, sucesivos estudios dieron cuenta de la ocurrencia de este proceso en distintos tejidos animales, especialmente en situaciones de diferenciación y remodelación. Asimismo, se observó la presencia de este fenómeno en distinto grupos de animales (amebas, insectos, ranas…) dando a entender que era una función que se había conservado a lo largo de la evolución. En 1968, un estudio realizado por Arstila y Trump evidenció en las primeras etapas de la autofagia la existencia del autofagosoma. En el interior de esta estructura, contenida en una doble membrana, se observan aquellos materiales que van a ser digeridos previamente a su fusión con el lisosoma, que aporta los enzimas digestivos (Figura 1). Este trabajo arrojaba luz sobre las etapas y funcionamiento de la autofagia, sin embargo los mecanismos que la originaban, así como su regulación, seguían sin respuesta. Cómo se iniciaba el proceso? Qué importancia tenía la autofagia en el conjunto de la célula? Qué implicaba el reciclaje de componentes celulares? Tenía otros papeles a parte del reciclaje?
Figura 1: Proceso de formación del autofagosoma y posterior fusión con el lisosoma.
Fue entonces, en la década de 1990, cuando el profesor asociado de la Universidad de Tokyo Yoshinori Ohsumi empezó a estudiar la autofagia mediante la levadura de cerveza, Saccharomyces cerevisiae. Este hongo unicelular se usa comúnmente en la fabricación de pan, cerveza y vino y fue el modelo elegido por el científico japonés para llevar a cabo su investigación. Se había probado la existencia de este proceso en diferentes modelos animales, pero debido a su reducido tamaño, las estructuras internas de la levadura son difícilmente distinguibles bajo la luz del microscopio. Por tanto, no existía la certeza de que la autofagia tuviera lugar en este organismo. Ohsumi se propuso comprobar si la autofagia se daba en esta especie de hongo. Si inhibiendo los enzimas digestivos de la vacuola (orgánulo análogo al lisosoma de los animales) resultaba en una acumulación de productos del citoplasma en el orgánulo, ello representaría que este proceso también tenía lugar en la levadura de la cerveza. La inhibición de dichos enzimas resultó en una acumulación de material y un crecimiento anómalo de la vacuola. La hipótesis había sido confirmada. Un año más tarde ya había identificado los 15 genes que intervenían en el proceso y en una serie de sucesivos experimentos caracterizó las proteínas codificadas por dichos genes. Los resultados mostraban que la autofagia está controlada por una cascada de proteínas, cada una con su función específica en la regulación del inicio y formación de las distintas etapas del autofagosoma.
Inmediatamente a la descripción de los genes que intervenían en la autofagia en la levadura surgió la pregunta clave: ¿Existía un mecanismo homólogo al de la levadura para controlar la autofagia en otros organismos? Fue el mismo Ohsumi quien junto a otros colaboradores se encargó de arrojar respuestas una vez más al identificar los genes homólogos a los de la levadura en mamíferos.
Gracias a los avances realizados por Yoshinori Ohsumi en el campo de la autofagia a día de hoy se han podido distinguir distintos procesos celulares que tienen como objetivo la degradación y posterior reciclaje de determinados componentes celulares. La macroautofagia degrada grandes porciones de citoplasma y orgánulos celulares. Se han identificado también procesos de autofagia no selectiva para poder asegurar la supervivencia de la célula, como la que se produce en situaciones de estrés (inanición, deshidratación celular, etc.). Asimismo, existen mecanismos altamente precisos, como la microautofagia, en la cual la célula recicla moléculas concretas del citoplasma.
La autofagia en el contexto del funcionamiento celular tiene, por tanto, grandes implicaciones en el mantenimiento de unas condiciones internas estables, respondiendo a los cambios del entorno y compensándolos de manera eficaz. Es lo que en biología se conoce como homeostasis. Pero el papel de la autofagia en el mantenimiento de la homeostasis no se limita a ser una respuesta a los cambios del exterior, sino que también desarrolla un papel esencial en otros procesos fisiológicos, como la embriogénesis (desarrollo del embrión) y la diferenciación celular. Además, se ha observado en microorganismos el uso de la autofagia para controlar su propio crecimiento.
Por otro lado, la desregulación de la autofagia puede ocasionar gran variedad de síntomas que desemboquen en enfermedades. Por este motivo, la autofagia está siendo actualmente estudiada en multitud de laboratorios clínicos por su más que probable relación con diferentes enfermedades. Recientemente se ha observado que una de las proteínas de la cascada de activación de la autofagia (Beclin-1) presenta elevadas tasas de mutación en gran cantidad de casos de cáncer de mama y de ovarios. La proteína Beclin-1 tiene un papel esencial en la muerte programada por autofagia (en la cual la célula se devora completamente a sí misma). Por tanto, en pacientes con bajos niveles de esta proteína el cáncer se desarrolla con mayor rapidez, puesto que el organismo responde de forma deficiente ante células tumorales. Sin embargo, niveles elevados de esta proteína en casos de cáncer de ovarios facilitan un incremento de la autofagia, siendo el cáncer menos agresivo y respondiendo mejor a la quimioterapia.
El descubrimiento de los genes de la autofagia y el mecanismo de actuación de este proceso celular liderados por Yoshinori Ohsumi nos han conducido hacia un nuevo paradigma en la comprensión de cómo y para qué la célula recicla sus contenidos. Este Premio Nobel nos recuerda la asombrosa complejidad de cada una de las células que da forma a nuestro cuerpo. La autofagia, así como la infinidad de procesos que se producen de forma simultanea en cada una de nuestras células, hace patente que ningún fenómeno se puede estudiar ni interpretar de forma individual y aislada. Nos esperan unos años fascinantes de progreso en el campo de la biología celular.